INTRODUCCIÓN
La mayor parte de los factores del complemento son proteínas plasmáticas y una pequeña proporción de ellos son proteínas de membrana.
Muchos de los componentes del complemento (C2, C3, C4, C6, C7, C8, Factor B y Factor I) son polimórficos, es decir que existen diferentes formas alélicasque se expresan con distintas frecuencias en poblaciones o razas.
El hepatocito es el principal productor de factores del complemento. No obstante, por ejemplo los componentes de C1 son sintetizados por las células epiteliales del intestino y del sistema genito-urinario y los adipocitos sintetizan factor D. Se ha observado que los macrófagos activados producen algunos factores del complemento; sin embargo, esto solo tiene importancia, en el foco inflamatorio. Las citocinas inflamatorias (IL1, IL6 y TNF) e IFN-gamma incrementan la síntesis de algunos factores del complemento en el hígado.
ACTIVACIÓN DEL COMPLEMENTO
En la activación del complemento se pone en marcha una serie de reacciones consecutivas en cascada, de tal forma que a partir de cada una de ellas se genera un producto activo que además de determinar que la reacción consecutiva prosiga, puede tener diferentes acciones biológicas importantes en la defensa del organismo.
La activación del complemento puede iniciarse por dos vías: la vía clásica y la vía alternativa.
La vía clásica se activa por la unión antígeno-anticuerpo, mientras que la vía alternativa se activa por productos bacterianos.
En ambas vías el factor C5 se transforma en C5b lo que permite, en uno y otro caso, poder entrar en la vía terminal o lítica que conduce a la lisis celular o bacteriana.}
Una vez producida la activación del complemento, toda la serie de reacciones subsiguientes se llevan a cabo por un proceso multiplicador, de tal forma que, aunque la activación comienza por un número limitado de moléculas, son muchos los factores con actividad biológica que aparecen en el curso de las reacciones.
VÍA ALTERNATIVA
Esta vía no necesita anticuerpos para activarse, por lo que es un mecanismo de defensa importante en los estadios iniciales de la infección cuando todavía no se han sintetizado cantidades importantes de anticuerpos. Funciona de forma continua a un bajo nivel y solo en presencia de determinados factores se amplifica.
La vía alternativa en estado de reposo:
En condiciones normales, en el plasma, el factor C3 se escinde continuamente y de forma lenta, en un proceso que se denomina marcapasos de C3, dando lugar a C3b y quedando así su enlace tioester interno expuesto. Si no se une a la superficie de algún microorganismo C3b permanece en fase fluida y se combina con una molécula de agua, quedando así su enlace tioester hidrolizado y el C3b inactivo.
El factor D circula en la sangre de forma activada aunque no es perjudicial para el organismo, debido a su baja concentración. Este factor tiene actividad esterasa de tipo serina y uniéndose al complejo C3bB rompe a B en una pequeña fracción, Ba, que se libera y en una de mayor peso molecular, Bb, que se mantiene unida al complejo (C3bBb). Este complejo, que permanece en la fase fluida, tiene actividadconvertasa de C3 de la vía alternativa, es decir que puede degradar a C3 en dos fracciones: C3a y C3b, radicando la actividad proteolítica del complejo en la molécula Bb.
El factor C3b puede unirse covalentemente mediante enlace éster o amida a las membranas celulares, incluso a las propias, captando más factor B y amplificando el proceso, lo que permitiría la entrada en la vía lítica. No obstante, en condiciones normales o de reposo, esto no ocurre ya que C3b tiene una vida media muy corta. Por otra parte, los sistemas de regulación que se comentarán más abajo mantienen en un bajo nivel el funcionamiento de este circuito.
Amplificación de la vía alternativa
Cuando C3b se une a las membranas de bacterias, hongos y parásitos, los mecanismos de regulación que bloquean la amplificación en el estado de reposo no funcionan. El factor C3b sobre estas membranas capta factor B formando el complejo C3bB sobre el que actúa el factor D liberando Ba y quedando el complejo C3bBb que tiene actividad convertasa de C3, siendo Bb la molécula responsable de la actividad proteolítica. Esa convertasa libera más factor C3b que al formar C3bBb3b retroalimenta el circuito y consigue su amplificación.
- El complejo C3bBb3b además puede actuar sobre C5 (C3bBb3b es la convertasa de C5 de la vía alternativa) e iniciar la vía lítica que lleva a la lisis de los gérmenes. C3b puede unirse a receptores en la membrana de los fagocitos lo que favorece la fagocitosis. Por otra parte el fragmento C3a, por su actividad de anafilotoxina, activa mastocitos y basófilos, induciendo la liberación de mediadores químicos por parte de estas células, lo que potencia la inflamación.
La properdina (P) es una proteína constituida por 4 subunidades aparentemente idénticas asociadas entre sí de manera no covalente. Este factor se une al complejo C3bBb, que es lábil, dando lugar a C3bBbP que es más estable lo que contribuye a la amplificación.
También puede amplificar la vía alternativa el factor C3b generado en la vía clásica, suponiendo este fenómeno un mecanismo de conexión entre ambas vías.
El veneno de cobra contiene un factor (CVF, cobra venenom factor) que actúa de forma semejante a C3b formando un complejo muy estable CVFBb que puede liberar grandes cantidades de C3b y producir, por agotamiento, una deplección de C3 del plasma.
VÍA CLÁSICA
Se inicia tras la unión Ag‑Ac y siempre que el anticuerpo que participe en ello sea del tipo IgM o IgG de las clases IgG1, IgG2 o IgG3. Los anticuerpos solubles o libres no activan el complemento, solo se activa este sistema cuando se forman complejos antígeno-anticuerpo (Ag-Ac).
En el caso de la IgG, que es una Ig monomérica, se necesitan al menos dos complejos Ag-Ac cercanos para que las fracciones Fc de la IgG unan y activen el factor C1.
En el caso de la IgM, al ser una molécula pentamérica, solo es necesario un complejo Ag-Ac.
La unión de la Ig al antígeno, induce un cambio conformacional en los dominios de la región Fc que permite la unión del factor C1.
Factor C1
El factor C1 está compuesto por tres subunidades proteicas (q, r y s), que en el
momento de la activación del complemento se unen entre sí por enlaces dependientes del Ca++
formando un complejo constituido con una unidad de C1q, 2 de C1r y 2 de C1s (C1qr2s2).
Activación de C1
La subunidad C1q se fija al
anticuerpo en los sitios de unión que
son el dominio CH2 de la IgG, el
CH3 y/o CH4 de la IgM).
El fragmento C1q va a activar a las dos subunidades C1r, que actuará sobre las dos C1s que, entonces, adquieren actividad esterasa de tipo serina, responsable de iniciar las fases siguientes.
La activación de C1q provoca que una molécula de C1r del complejo C1qr2s2 pierda
por autocatálisis un trozo de bajo peso molecular, quedando activada.
VÍA LÍTICA: FORMACIÓN DEL COMPLEJO DE ATAQUE A LA MEMBRANA
Las enzimasconvertasas de C5 (C4b2a3b y C3bBb3b), formadas ya sea en la vía clásica o en la alternativa, actúan fijando el factor C5 a C3b, que es escindido por los factores con actividad esterasa (C2a o Bb) en 2 fragmentos, la anafilotoxina C5a, que pasa al medio fluido y el fragmento C5b de mayor peso molecular que se une no covalentemente a C3b. La fracción C5b capta C6 y C7 de la fase fluida, formando un complejo estable C5b67 con actividad quimiotáxica y capacidad de fijación a las membranas.
Las moléculas de C9 (en número de 1 a 18) sufren cambios en su configuración, desplegándose y presentando más zonas hidrofóbicas que potencian y aceleran la penetración de este complejo de ataque a la membrana (MAC, Membrane Attack Complex), dando origen a la formación de canales hidrofílicos, que permiten el libre intercambio de sodio y agua con el exterior de la célula, provocando la consiguiente lisis osmótica de la célula atacada.
C9 es estructuralmente homologo a la perforina, proteína liberada por los linfocitos T citotóxicos y las células NK, y que es también responsable de la formación de poros en la membrana de las células diana.
tienes 5 puntos en tu participación , ahora reflexiona como pones en práctica lo aprendido en el área clinica, has un ensayo sobre este punto, y además has el siguiente trabajo de investigación reacciones mediadas por linfocitos t. y sobre tiroiditos de Hashimoto.
ResponderEliminar